表面液膜更新机制强化微观混合，实现药物晶体的连续精细化制备
（AIChE J., 2018, DOI: 10.1002/aic.16438）
溶析结晶是一种环保、高效的结晶技术，通过溶析剂和结晶溶液混合，可获得极高的结晶过饱和度和结晶产品收率，是药物晶体产品最主要的制备方法。目前，传统溶析结晶主要通过滴加或微通道混合方法实现溶析加入，但是宏观混合界面的超大过饱和度梯度和滴加点爆发成核问题一直无法有效解决，制约了一系列高端药物晶体的连续精细化制备。
大连理工大学新型高效过程耦合强化团队在贺高红教授的领导下，基于国家重大科研仪器项目、科技部重点领域创新团队等项目支持，围绕膜辅助优化结晶过程领域开展了系统研究，取得了系列性的研究成果（Chem. Eng. Sci. 2015, 134, 671, 膜界面辅助响应成核; AIChE J., 2016, 62(3), 829，膜辅助冷却结晶; AIChE J., 2017, 63(6), 2187，膜调控蒸发结晶; AIChE J., 2018, DOI: 10.1002/aic.16459，膜界面调控晶核自主筛选）。
近日，团队的研究骨干姜晓滨教授提出一种利用有机中空纤维膜作为溶析剂辅助加入界面，实现高效微观混合和精确界面传质的新型溶析结晶方法。这一方法通过渗透压差调控溶析剂的单向跨膜传质，在膜的外表面形成厚度为微米级的溶析剂液膜层；不同于传统的膜界面诱导成核、结晶过程，溶析剂液膜层的存在将成核位置与膜界面分隔，从本质上避免了膜污染；同时，通过结晶溶液和液膜界面的微观混合和轴向传输，实现了类似膜萃取过程的液膜表面更新机制，共同保障了连续成核和生长过程在膜组件中的稳定运行（图1）。
图1 新型膜辅助溶析结晶过程示意图。（图片来源：AIChE J., 2018, DOI: 10.1002/aic.16438）
为了验证所提出的新型溶析结晶的传质速率高度可调性和表面液膜更新传质机制，研究者提出改变中空纤维膜内、外侧流体流速，检测溶析剂的渗透速率变化和响应灵敏性。结果表明，溶析剂的跨膜渗透传质速率仅对膜外侧的宏观流体速度变化有着精确的响应。这也证实了液膜在膜外侧微观混合和轴向传输速率提升后，可有效强化溶析剂的跨膜传输（图2）。
图2 新型溶析结晶的传质速率调控和表面液膜更新传质机制验证
这一方法应用于药物赤藓糖醇的溶析结晶制备，结果表明：在相同的溶析剂加入速率下，采用膜界面调控的溶析结晶过程成核更加温和，没有局部爆发成核现象，产品的晶体形貌完整，平均长径比为1.49左右（理想晶体为1.51），粒度分布集中性提高了19.3%；经计算，与现有的直接滴加相比，有机微孔膜控制的溶析剂传质速率控制精度要高1~2个数量级（图3）。同时，由于有机膜对溶析剂的良好耐受性，通过20余次的重复使用，依然保持了稳定的渗透通量和清洁的表面、断面结构，没有膜污染形成。
图3 膜辅助溶析结晶（MAAC）、直接溶析结晶的晶体粒度分布（A）、晶体形貌（B）和界面传质速率（C）对比。
（图片来源：AIChE J., 2018, DOI: 10.1002/aic.16438）
图4 重复使用的膜断面（a）、表面（b）结构和溶析剂渗透通量（c）。
（图片来源：AIChE J., 2018, DOI: 10.1002/aic.16438）
这一方法是对现有医药结晶制备技术的发展和完善，对于主要依赖溶析结晶技术制备的广谱头孢类药物、心脑血管药物晶体的连续精细化制备有重要意义。以上研究成果发表在国际化工领域顶级期刊AIChE Journal上，并获得授权发明专利1项（ZL201610639463.1），申请PCT国际专利1项（PCT/CN2017/109249）。
研究生脱凌晗是该项工作的第一作者，姜晓滨教授是通讯作者。该研究工作得到了国家重大科研仪器研制项目、国家自然科学基金面上项目（21527812，21676043）、科技部重点领域创新团队和大连理工大学“星海”人才计划支持。
论文链接：
研究团队介绍：
http://h-membrane.
